兒童長高治療與性早熟簡介

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兒童長高治療與性早熟簡介

兒童長高治療與性早熟簡介

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性早熟的兒童在初期的身高會長得特別快，可能在幼稚園及小學一二年級就鶴立雞群，導致父母不易及早發現。

性早熟的兒童在初期的身高會長得特別快，可能在幼稚園及小學一二年級就鶴立雞群，導致父母不易及早發現。其實這是因為體內之性賀爾蒙分泌增加，同時生長激素也常一併增加，而導致骨骼年齡加速進展，若不及時處理，將使骨骼生長板提早癒合，使得病童常常在兒童時期就提早達到生長高峰期， 甚至在10歲左右身高發展就開始延遲、減緩、甚至停滯不前；最終成年時的身高將比原本預估身高矮8~10公分，以東方人而言，估計女孩的身高將不易超過150公分，男孩身高不易超過160公分。

目前台灣健保有將Leuplin列入給付治療中樞性早熟，但以臨床角度來看，目前的健保給付標準非常嚴苛(如表一)，大多數兒童一開始求診時的年紀便已超過健保給付標準 (女孩 < 7歲、男孩 < 8歲)，故須提早留意家中小孩的身高是否有在最近一年內突然長高很多，或是提早出現第二性徵，以免錯失治療的黃金時期。

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  1. 近年來根據多項國外研究指出，性早熟 ( Precocious puberty) 的兒童在各國都有增加的趨勢，在基層門診亦常見小女孩因乳房發育而帶來求診，是兒童門診常見主訴之一。
  2. 對父母而言，性早熟最大的影響是會影響小孩的最終成人身高，是一個不容忽視的問題

前言

國外統計中樞性早熟(central precocious puberty)的發生率約萬分之一，若以此盛行率保守估計，台灣兒童至少約有數百名患者有此問題，但根據臨床經驗，有此問題的兒童遠多於此，且由於環境賀爾蒙及飲食西化等因素，性早熟的人數其實也逐年增加。在臨床經驗上兒童實際年齡跟骨齡相同者約只有50%，另一半的兒童或多或少會有骨齡超前或延遲的狀況，因此對兒童身高有疑慮的家長，建議可定期門診追蹤，以免錯失介入的時間點。
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性早熟的定義與分類：

根據教科書的定義，女孩在八歲前或男孩在九歲前，開始有青春期的第二性徵出現，即稱為性早熟。例如女孩們可能在6~7歲出現胸部發育、陰毛長出甚至初經來潮等性徵；男孩則會有睪丸變大、陰莖變長、變聲等發育現象，同時不論男女，都會伴隨有身高快速增加的情形。但實務上常見
性早熟可根據病因，初步區分為兩大類：(1) 中樞性早熟 (2) 末梢性早熟 中樞性早熟是上游的下視丘因不明原因提早開始作用，分泌GnRH刺激腦下垂體，再促使FSH和LH分泌，使性腺激素變得異常亢進。大多數的性早熟女童屬於這一類。末梢性早熟是下游的性腺分泌出現問題，如先天性腎上腺增生症 (CAH)、卵巢腫瘤、睪丸腫瘤等，較不常見。
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中樞性早熟的原因與影響：

曾有頭部創傷、水腦症、腦部腫瘤如下視丘缺陷瘤等 (圖一)，是造成中樞性早熟的原因之一，但目前為止，尚有許多其他的可能原因仍未完全明瞭。 有約八成左右的性早熟女孩屬於特發性 (idiopathic) 性早熟，也就是經過所有檢查都找不出原因；反之，約一半男孩的性早熟，是可以找出病因的，如腦部病變、腫瘤、感染或先天性腎上腺增生所導致。故遇到小男孩有性早熟現象時更要特別小心。
性早熟的身體外觀特徵，使得這些早熟的孩童以青少年的外表、但童稚的心靈去面對外界事物，外觀的改變也容易引起同年齡孩子的嘲笑，影響病童心理層面的健全發展。而小女孩的月經提早來潮，也會讓剛上小學的女孩不知如何處理， 影響日常生活。
性早熟之另一重大影響是會降低成人時的最終身高。以女孩為例，身高生長速度在乳房發育後便開始加速，初經來後則開始減緩，以台灣女孩的身高曲線而言，初經來後，平均身高只會再長高4~5公分。舉一實際案例說明 (圖二)，圖二之粗黑線顯示此女童在8歲左右身高開始快速生長，在8~10歲間身高看似比同年齡來得高，但生長速度至10~11歲開始減緩，之後停滯不前，最終成人身高比原本預估身高矮7~8公分。

圖一、From : Stephen MD, Zage PE, Waguespack SG - Int J Pediatr Endocrinol (2011) : Gonadotropin-Dependent Precocious Puberty: Neoplastic

圖二、中樞性早熟之身高生長曲線範例 (未治療)。

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中樞性早熟的評估與診斷：

以下條列式簡介醫師在診斷中樞性早熟時的評估項目：
一、 完整的家族病史
二、 身體檢查、評估Tanner stage (圖三)、身高、體重、生長速率等，
三、 骨齡檢測(左手掌X光片)：由骨骼年齡判斷，至少比實際年齡大1~2歲。

少數兒童可考慮加做以下檢測 :
四、 抽血檢查：抽血測性荷爾蒙濃度，理論上青春期前女性激素Estradiol，E2≦10pg/ml，男性激素Testosterone≦50ng/dl。
五、 LHRH test：做LHRH試驗，若LH反應最高值≧10mlU/ml且合併第二性徵，可判定是中樞性早熟。測試前，先抽LH、FSH的濃度當基準，之後靜脈注射LHRH，在20、40、60分鐘後測LH和FSH的濃度。整個抽血檢測過程約需一個半小時。
六、 腦部電腦斷層或核磁共振掃描：藉由影像學診斷，排除是否為腦部中樞神經病變，如腦瘤。
七、 骨盆超音波：檢測卵巢形狀大小與外觀，藉以排除末梢性早熟。

圖三、男女孩的Tanner Stage

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中樞性早熟的治療：

目前市面上治療中樞性早熟之藥物為達菲林(Diphereline)或柳菩林(商品名Leuplin)，兩種藥物的作用機轉都是可透過持續性的刺激而麻痺腦下垂體，停止LH之pulsitile分泌，藉此抑制下游的卵巢或睪丸之活化，在用藥期間可暫時抑制性荷爾蒙。 (圖四、圖五)。

圖四、Hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis 以及柳菩林(Leuplin)作用位置

達菲林或柳培林通常每個月注射一針，也有每三個月注射一針的劑型，治療期間1~3年不等，定期追蹤視兒童的反應，頻率也可略為增加。藥物仿單上註明的副作用可能有頭痛、噁心、嘔吐、全身無力等非特異性症狀，但臨床經驗上，很少遇到病人施打後有類似主訴，相對而言是非常安全的藥物。
台灣健保目前有將此類藥物列入給付治療中樞性早熟，但健保給付標準非常嚴苛，以臨床角度來看，大多數兒童一開始求診時的年紀便已超過健保給付標準 (女孩 < 7歲、男孩 < 8歲)，故大部分家長會以自費方式購買藥物施打，一劑自費約5000-8000元 (三個月打一次的劑型較貴)，換算下來一年約需數萬元，整個療程時間視兒童發展情況而定，平均需要一至三年不等。在施打藥物的期間，必須至少每3-6個月 追蹤一次骨齡與身高，並定期施打，至實際年齡追上原本超前的骨齡時，再與醫師討論適當的停針時間。

結論
兒童性早熟是近年來逐漸受到重視的問題，但在過去因網路資訊較不流通，使得有些父母意識到小孩有這個情況時，大多已錯過治療的黃金時期，開始治療時的身高所剩下的成長空間已有限，實為可惜。 因此，對每位家長而言(尤其是小學生的家長)，需定期留意家中小孩的身高，是否在最近半年內突然長高很多、或是提早出現第二性徵。若父母無法自行判斷是否有性早熟現象，可至本院向醫師諮詢，以免錯失治療的黃金時期。

參考資料:
1. 行政院衛生署中央健康保險局-全球資訊網
2. 中華民國兒童生長協會：小兒中樞性早熟患者手冊
3. Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition
4. Stephen MD, Zage PE, Waguespack SG - Int J Pediatr Endocrinol (2011) :
Gonadotropin-Dependent Precocious Puberty: Neoplastic Causes and Endocrine Considerations
5. Final height outcome after three years of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in short adolescents with relatively early puberty . J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(4): 1402-8
6. Effects of Combined GnRHa and GH Therapy on Adult Height in Precocious Puberty. J Pediatric Endocrinology and Metabolism , 2003; 16(7):1005-10
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